Pochodzi z rodziny włoskich emigrantów. Jej ojciec, Frank A. Mastrantonio, pracował w fabryce. Matka, Mary, prowadziła dom. Jako nastolatka występowała w drugoplanowych rolach w szkolnych przedstawieniach w Oah Park River Foster High School. W tym czasie bardziej interesowała ją muzyka. Chciała zostać śpiewaczką operową. Uczyła się śpiewu na Uviversity of Illinois w Urbana-Champaign. Dorabiała jako śpiewaczka i tancerka w parku rozrywki w Nashville Opryland. Po dwóch latach zrezygnowała ze studiów. Przeniosła się do Nowego Jorku i zaczęła występować na Broadwayu, gdzie zagrała Marię w "West Side Story". We wczesnych latach 80. zagrała w kilku off-broadwayowskich przedstawieniach. Występowała także na scenie w Central Parku w szekspirowskich komediach i dramatach, m.in. w "Henryku V" i "Miarka za miarkę". Uznanie krytyków zdobyła rolą Violi w "Śnie nocy letniej" wystawionym w trakcie Nowojorskiego Festiwalu Szekspirowskiego w 1989 roku. Na ekranie debiutowała w roli Giny, siostry Ala Pacino w "Scarface" (1983). Wcześniej wystąpiła w "King of Comedy" (1983), ale sceny z jej udziałem zostały wycięte. Jako jedna z dwunastu osób została umieszczona na liście "najbardziej obiecujących aktorów 1986 roku" Johna Willisa. W 1987 r. otrzymała nominację do Oscara i Złotego Globu za występ w "Kolorze pieniędzy" (1986). Była jednym z naukowców na podwodnej stacji w "The Abbyss" (1989) Jamesa Camerona. Za rolę Marion w "Robin Hood - książę złodziei" (1991) została nominowana do nagrody MTV Movie Award w kategorii "najlepsza aktorka". W filmie Hugh Hudsona "My Life So Far" (1998) zagrała Szkotkę, Moire Pettigrew. Rok później otrzymała nagrodę Stowarzyszenia Krytyków Las Vegas za rolę Donny De Angelo w "Limbo" (